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Vivelle sistema transdermico dell'estradiolo erogazione continua per l'applicazione due volte alla settimana ESTROGENI aumentano il rischio di cancro endometriale Chiudi sorveglianza clinica di tutte le donne che assumono estrogeni è importante. misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. Non ci sono attualmente prove che l'uso di & ldquo; naturale & rdquo; risultati estrogeni in un diverso profilo di rischio endometriale di estrogeni sintetici a dosi di estrogeni equivalenti. (Vedi AVVERTENZE, neoplasie maligne, carcinoma endometriale.) CARDIOVASCOLARE e altri rischi Estrogeni con o senza progestinici non devono essere utilizzati per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. (Vedi AVVERTENZE, disturbi cardiovascolari.) Il Women & rsquo; (WHI) s Health Initiative studio riportato un aumento dei rischi di infarto miocardico, ictus, cancro al seno invasivo, embolia polmonare e trombosi venosa profonda nelle donne in post-menopausa (50 e 79 anni di età) nel corso di cinque anni di trattamento con estrogeni coniugati orali (CE 0,625 mg) combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA 2,5 mg) rispetto al placebo. (Vedere di farmacologia clinica, studi clinici.) Il Women & rsquo; s Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, hanno registrato un incremento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne in post-menopausa di 65 anni di età o più anziani durante quattro anni di trattamento con estrogeni equini coniugati orali più medrossiprogesterone acetato rispetto al placebo. Non è noto se questa constatazione vale per giovani donne in postmenopausa o per le donne che assumono estrogeni sola terapia. (Vedere di farmacologia clinica, studi clinici.) Altre dosi di estrogeni coniugati orali con medrossiprogesterone acetato, e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici non sono stati studiati negli studi clinici WHI e, in mancanza di dati comparabili, tali rischi dovrebbero essere considerate simili. A causa di questi rischi, estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle basse dosi efficaci e per il minor tempo coerente con gli obiettivi di trattamento e rischi per ciascuna donna. Vivelle Descrizione Il Vivelle & reg; (Sistema transdermico estradiolo) contiene estradiolo in un adesivo multipolymeric. Il sistema è progettato per rilasciare l'estradiolo continuamente su richiesta per la pelle intatta. Cinque sistemi sono a disposizione per fornire nominale nella consegna vivo di 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075, o 0,1 mg di estradiolo al giorno attraverso la pelle di permeabilità media. Ogni sistema corrispondente avente un'area superficiale di 7,25 attiva, 11.0, 14.5, 22.0, 29,0 cm 2 contiene 2.17, 3.28, 4.33, 6.57, o 8.66 mg di estradiolo USP rispettivamente. La composizione dei sistemi per unità di superficie è identica. Estradiolo USP è un bianco, polvere cristallina, chimicamente descritto come Estra-1,3,5 (10) - triene-3,17 & szlig; - diolo. La formula di struttura è La formula molecolare di estradiolo è C 18 H 24 O 2. Il peso molecolare è 272,39. Il sistema Vivelle comprende tre strati. Procedendo dalla superficie visibile verso la superficie attaccate alla pelle, questi strati sono (1) un film flessibile traslucida costituita da un etilene vinil film di alcol copolimero, un film di poliuretano, polimero uretanico e resina epossidica, (2) una formulazione adesiva contenente estradiolo USP, adesivo acrilico, poliisobutilene, etilene vinil acetato, 1,3 butilene glicol, gomma stirene-butadiene, acido oleico NF, lecitina, glicole propilenico, bentonite NF, olio minerale USP, e glicole dipropilenico, e (3) un rilascio di poliestere fodera che è attaccato alla superficie adesiva e deve essere rimosso prima che il sistema può essere utilizzato. Il componente attivo del sistema è estradiolo. I restanti componenti del sistema sono farmacologicamente inattivi. Vivelle - Farmacologia Clinica estrogeni endogeni sono in gran parte responsabile per lo sviluppo e la manutenzione del sistema riproduttivo femminile e caratteri sessuali secondari. Sebbene esistano estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversione metaboliche, estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente di suoi metaboliti, estrone e estriolo, a livello del recettore. La fonte primaria di estrogeni nel ciclo normale donne adulte è il follicolo ovarico, che secerne 70 a 500 mcg di estradiolo giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, gli estrogeni endogeni più è prodotto dalla conversione di androstenedione, secreto dalla corteccia surrenale, di estrone da tessuti periferici. Così, estrone e il solfato coniugato modulo, estrone solfato, sono i più abbondanti estrogeni circolanti nelle donne in postmenopausa. Estrogeni agiscono attraverso il legame a recettori nucleari nei tessuti estrogeno-reattiva. Fino ad oggi, sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto. estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) attraverso un meccanismo di feedback negativo. Estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni visto in donne in postmenopausa. farmacocinetica In uno studio a dosi multiple composto da tre applicazioni di patch successive del sistema Vivelle, che è stato condotto in 17 sani, donne in postmenopausa, i livelli ematici di estradiolo ed estrone sono stati confrontati a seguito dell'applicazione di queste unità ai migliori siti in addome e glutei in un crossover moda. Le patch che forniscono dosi di estradiolo nominali di circa 0,0375 mg / die e 0,1 mg / die sono stati applicati a siti di applicazione addominali mentre i 0,1 mg / le dosi giornaliere sono state applicate anche ai siti sulle natiche. Questi sistemi sono aumentati i livelli di estradiolo sopra della linea di base entro quattro ore e mantenuti rispettivi livelli medi di 25 e 79 pg / mL di sopra della linea di base dopo l'applicazione per l'addome; leggermente più alti livelli medi di 88 pg / ml di sopra della linea di base sono stati osservati seguente applicazione ai glutei. Allo stesso tempo, aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrone media di circa 12 e 50 pg / ml, rispettivamente, in seguito all'applicazione all'addome e 61 pg / mL per le natiche. Mentre le concentrazioni plasmatiche di estradiolo ed estrone sono rimasti leggermente al di sopra della linea di base a 12 ore dopo la rimozione delle patch in questo studio, i risultati di un altro studio mostrano questi livelli per tornare ai valori basali entro 24 ore dopo la rimozione delle patch. La figura (vedi figura 1) illustra le concentrazioni plasmatiche medie di estradiolo allo stato stazionario durante l'applicazione di queste patch in quattro differenti dosaggi. Figura 1 steady-state le concentrazioni plasmatiche di estradiolo per sistemi applicati ai livelli Addome Nonbaseline con correzione I parametri farmacocinetici corrispondenti sono riassunti nella tabella 1 che segue. Tabella 1 steady-state Estradiolo parametri farmacocinetici per i sistemi applicati per l'addome (media & plusmn; deviazione standard) Nonbaseline-dati corretti * * Media concentrazione di estradiolo al basale = 11,7 pg / mL e pugnale; La concentrazione plasmatica massima & Dagger; la concentrazione plasmatica media & sect; concentrazione minima plasmatica a 84 ore # misurata nell'arco di 80 ore e para; Applicato per i glutei La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Estrogeni circolano nel sangue fortemente legato alle ormone sessuale globulina legante (SHBG) e all'albumina. estrogeni esogeni sono metabolizzati nello stesso modo come estrogeni endogeni. estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metabolici. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. Estradiolo viene convertito reversibilmente ad estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Estrogeni subiscono anche ricircolazione enteroepatica via solfato e glucuronide coniugazione nel fegato, la secrezione biliare di coniugati nell'intestino, e idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfati, soprattutto estrone solfato, che funge da serbatoio di circolazione per la formazione di estrogeni più attive. Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e suoi coniugati solfati. Studi condotti con il sistema Vivelle mostrare il farmaco ha un apparente emivita media di 4.4 & plusmn; 2,3 ore. Dopo la rimozione dei sistemi transdermici, le concentrazioni sieriche di estradiolo ed estrone tornati ai livelli basali entro 24 ore. Vivelle è stato studiato solo in donne in postmenopausa. In vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo dei farmaci estrogeni. Induttori del CYP3A4, come San Giovanni & rsquo; s preparati (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina e rifampicina possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, possono dare luogo a diminuzione degli effetti terapeutici e / o cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Inibitori di CYP3A4 come l'eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e possono provocare effetti collaterali. I dati che mostrano il numero di sistemi in studi controllati che hanno richiesto la sostituzione a causa di adesione inadeguata non è disponibile. Studi clinici In due studi clinici controllati su 356 soggetti, i 0,075 e 0,1 mg di dosi erano superiori al placebo nell'alleviare i sintomi vasomotori alla settimana 4, e mantenuti efficacia attraverso settimane 8 e 12 del trattamento. In questo studio originale, i 0,0375 e 0,05 mg di dosi, tuttavia, non differiscono dal placebo fino a circa Settimana 6; Pertanto, un 12 settimane ulteriore studio controllato con placebo in 255 pazienti è stata eseguita per stabilire l'efficacia della dose minima di 0,0375 mg. La linea di base significa numero giornaliero di vampate di calore in questi 255 pazienti era di 11.5. Risultati alle settimane 4, 8, e 12 di trattamento sono mostrati nella figura seguente. (Vedi figura 2) Figura 2 Media (SD) variazione rispetto al basale media giornaliera frequenza delle vampate di Vivelle 0,0375 mg rispetto al placebo in un 12-settimana di prova La dose di 0,0375 mg era superiore al placebo nel ridurre sia la frequenza e la gravità dei sintomi vasomotori alla settimana 4 e mantenuto l'efficacia attraverso settimane 8 e 12 del trattamento. Le seguenti dosi di Vivelle: 0,0375 mg, 0,05 mg, 0,075 mg e 0,1 mg, sono efficaci per il controllo dei sintomi vasomotori. L'efficacia e la sicurezza del sistema Vivelle nella prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale sono state studiate in doppio cieco di 2 anni, controllato con placebo, studio di gruppo randomizzato, parallelo. Un totale di 261 isterectomizzate (161) e non-isterectomizzate (100), chirurgicamente o naturalmente le donne in menopausa (entro cinque anni dalla menopausa), senza evidenza di osteoporosi (colonna lombare densità minerale ossea entro due deviazioni standard di massa media di picco ossea, cioè = 0,827 g / cm 2) sono stati arruolati in questo studio; 194 pazienti sono stati randomizzati ad uno dei quattro dosi di Vivelle (0,1, 0,05, 0,0375, o 0.025 mg / die) e 67 pazienti al placebo. Nel corso di due anni, i sistemi di studio sono stati applicati al gluteo o l'addome due volte a settimana. donne non isterectomizzate ricevuti medrossiprogesterone acetato orale (2,5 mg / die) per tutto lo studio. La popolazione dello studio comprendeva naturalmente (82%) o chirurgicamente (18%) della menopausa, isterectomizzate (61%) o non-isterectomizzate (39%) donne con un'età media di 52,0 anni (range 27 a 62 anni); la durata media della menopausa è stata 31,7 mesi (range da 2 a 72 mesi). Duecento trentadue (89%) dei soggetti randomizzati (173 su farmaco attivo, 59 con placebo) hanno contribuito i dati per l'analisi della variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare AP, la variabile primaria di efficacia. I pazienti hanno ricevuto un supplemento di calcio nella dieta (1000 mg di calcio elementare / giorno), ma non la vitamina supplementare D. C'è stato un aumento della densità minerale ossea della colonna lombare AP in tutti i gruppi di dosaggio Vivelle; In contrasto con questo, una diminuzione della AP BMD della colonna lombare è stata osservata in pazienti trattati con placebo. Tutte le dosi Vivelle erano significativamente superiore al placebo (p & lt; 0,05) a tutti i tempi con l'eccezione di Vivelle 0,05 mg / giorno a sei mesi. La dose massima di Vivelle era superiore ai tre dosi inferiori. Non ci sono state differenze statisticamente significative nei confronti a coppie tra le tre dosi più basse. (Figura 3) Figura 3 densità minerale ossea - AP della colonna vertebrale lombare Least Squares Mezzi di variazione percentuale dal basale Tutti randomizzati pazienti con almeno un post-Baseline Assessment Disponibile con Ultimo post-basale Observation Carried Forward L'analisi di variazione percentuale rispetto al basale del collo del femore, una variabile di efficacia risultato secondario, ha mostrato risultati qualitativamente simili; tutte le dosi di Vivelle erano significativamente superiore al placebo (p & lt; 0,05) a 24 mesi. La dose Vivelle più alta è stata superiore al placebo in tutti i tempi. Una miscela di risultati significativi e non significativi sono stati ottenuti per i gruppi di dosaggio inferiori in punti temporali precedenti. La dose più alta Vivelle era superiore ai tre dosi più basse, e non vi erano differenze significative tra i tre dosi più basse in questo sito scheletrico. (Vedere figura 4.) Figura 4 densità minerale ossea - femorale collo minimi quadrati Mezzi di variazione percentuale dal basale Tutti randomizzati pazienti con almeno un post-Baseline Assessment Disponibile con Ultimo post-basale Observation Carried Forward L'osteocalcina sierica media (un marker di formazione ossea) e l'escrezione urinaria di cross-link di N-telopeptide del collagene di tipo 1 (un marker del riassorbimento osseo) sono diminuite numericamente nella maggior parte dei gruppi di trattamento attivo rispetto al basale. Tuttavia, la diminuzione in entrambi i marcatori sono stati incoerenti tra i gruppi di trattamento e le differenze tra i gruppi di trattamento attivo e placebo non erano statisticamente significative. Donne & rsquo; s Studies Health Initiative Il Women & rsquo; s Health Initiative (WHI) ha arruolato un totale di 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane per valutare i rischi ei benefici dell'uso dei orali 0,625 mg di estrogeni coniugati (CE) al solo giorno o l'uso di orali 0,625 mg di estrogeni coniugati più 2,5 mg medrossiprogesterone acetato (MPA) al giorno rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di malattia coronarica (CHD) (infarto miocardico non fatale e morte per malattia coronarica), con carcinoma mammario invasivo come l'esito negativo primaria studiato. A & ldquo; indice globale & rdquo; incluso la prima insorgenza di malattia coronarica, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare (EP), il cancro endometriale, cancro colorettale, frattura dell'anca, o la morte a causa di altre cause. Lo studio non ha valutato gli effetti della CE o CE / MPA sui sintomi della menopausa. Il / MPA sottostudio CE è stato interrotto precocemente a causa, secondo la regola di arresto predefinita, l'aumento del rischio di cancro al seno e di eventi cardiovascolari superato i benefici previsti incluse nel & ldquo; indice globale & rdquo.; Risultati del / MPA sottostudio CE, che ha incluso 16.608 donne (età media di 63 anni, range da 50 a 79, 83,9% Bianco, del 6,5% Nero, 5,5% ispanici), dopo un follow-up medio di 5,2 anni sono presentati nella Tabella 2 sotto. Tabella 2 Rischio relativo e assoluto Visto nella CE / MPA sottostudio dello WHIa Rischio relativo CE / MPA vs. un Adattato da JAMA, 2002: 288: 321-333 b Include metastatico e cancro al seno non metastatico ad eccezione del cancro al seno in situ c Un sottoinsieme degli eventi è stato combinato in un & ldquo; indice globale & rdquo ;, definito come la prima occorrenza di eventi coronarici, il cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare, il cancro endometriale, cancro colorettale, frattura dell'anca, o morte per altre cause d Non incluso nell'indice globale * intervalli di confidenza nominali non aggiustato per i molteplici sguardi e confronti multipli Per quei risultati inclusi nel & ldquo; indice globale & rdquo ;, eccesso di rischio assoluto per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE / MPA sono stati più di 7 eventi coronarici, altre 8 colpi, altre 8 PE, e 8 tumori al seno più invasive, mentre riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna sono stati 6 meno tumori colorettali e 5 minor numero di fratture dell'anca. L'eccesso di rischio assoluto di eventi incluso nel & ldquo; indice globale & rdquo; era il 19 per 10.000 anni-donna. Non c'è stata differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualsiasi causa. (Vedere CONFEZIONATI AVVERTIMENTI, AVVERTENZE E PRECAUZIONI..) Women & rsquo; s Memory Study Health Initiative Il Women & rsquo; s Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), un sottostudio di WHI, arruolati 4.532 donne in postmenopausa prevalentemente sane 65 anni di età ed oltre (il 47% sono stati tra i 65 ei 69 anni, il 35% erano di 70 e 74 anni, e il 18% sono stati 75 anni di età ed oltre) per valutare gli effetti di CE orale / MPA (0,625 mg di estrogeni coniugati equini oltre 2,5 mg di medrossiprogesterone acetato) sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di quattro anni, 40 donne nel gruppo di estrogeni / progestinici (45 per 10.000 anni-donna) e 21 nel gruppo placebo (22 per 10.000 anni-donna) sono stati diagnosticati con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza nel gruppo terapia ormonale era 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48) rispetto al placebo. Le differenze tra i gruppi è diventato evidente nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedi AVVERTENZE e AVVERTENZE Boxed, demenza.) Indicazioni e impiego per Vivelle Vivelle è indicata nel seguente: Il trattamento di moderata a sintomi vasomotori gravi associati alla menopausa. Il trattamento dei sintomi da moderati a gravi di atrofia vaginale e vulvare associati alla menopausa. Nel prescrivere esclusivamente per il trattamento dei sintomi della vulva e atrofia vaginale, prodotti vaginale topici devono essere considerati. Trattamento di ipoestrogenismo a causa di ipogonadismo, castrazione, o insufficienza ovarica primaria. Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale. Quando si prescrive esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio elevato di osteoporosi e non-estrogeno farmaci devono essere attentamente valutati. I pilastri per diminuire il rischio di osteoporosi postmenopausale sono esercizi con pesi, adeguato apporto di calcio e vitamina D, e, quando necessario, la terapia farmacologica. Le donne in postmenopausa richiedono una media di 1500 mg / die di calcio elementare. Pertanto, quando non è controindicata, la supplementazione di calcio può essere utile per le donne con assunzione con la dieta non ottimale. La vitamina D la supplementazione di 400-800 UI / die può anche essere richiesto per garantire un adeguato apporto giornaliero nelle donne in postmenopausa. Controindicazioni Vivelle non deve essere usato nelle donne con una delle seguenti condizioni: anormale sanguinamento genitale non diagnosticato. Conosciuto, sospetta o storia di cancro del seno. Nota o sospetta neoplasia estrogeno-dipendente. Attivo trombosi venosa profonda, embolia polmonare o di una storia di queste condizioni. malattie in atto o recente (ad esempio, nel corso dell'ultimo anno) tromboembolica arteriosa (ad esempio ictus, infarto del miocardio). disfunzione epatica o malattie. Vivelle non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota ai suoi ingredienti. Nota o sospetta gravidanza. Non vi è alcuna indicazione per Vivelle in gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno utilizzato estrogeni e progestinici di contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza iniziale. (Vedere PRECAUZIONI.) Avvertenze Vedi AVVERTENZE Boxed. L'uso di estrogeni non bilanciati nelle donne che hanno un utero è associata ad un aumentato rischio di cancro dell'endometrio. 1. Disturbi cardiovascolari Estrogeni e terapia estrogenica / progestinici è stata associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari, come l'infarto del miocardio e ictus, così come trombosi venosa ed embolia polmonare (tromboembolia venosa o TEV). Qualora uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospettato, gli estrogeni deve essere interrotta immediatamente. I fattori di rischio per la malattia arteriosa vascolare (ad esempio ipertensione, diabete mellito, l'uso del tabacco, ipercolesterolemia, obesità e) e / o tromboembolismo venoso (ad esempio storia personale o una storia familiare di TEV, l'obesità e il lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo adeguato. un. Malattia coronarica e ictus Nei Women & rsquo; s studio Health Initiative (WHI), un aumento del numero di infarti del miocardio e ictus è stata osservata nelle donne che ricevono CE rispetto al placebo. Queste osservazioni sono preliminari. (Vedere di farmacologia clinica, studi clinici.) Nella / MPA sottostudio CE del WHI un aumento del rischio di malattia coronarica (CHD) eventi (definita come infarto miocardico non fatale e morte per malattia coronarica) è stata osservata nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (37 vs 30 per 10.000 donne - anni). L'aumento del rischio è stato osservato nel 1 ° anno e persisteva. Nello stesso sottostudio del WHI, un aumento del rischio di ictus è stata osservata nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo (29 rispetto a 21 per 10.000 anni-donna). L'aumento del rischio è stato osservato dopo il primo anno e persisteva. Nelle donne in post-menopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763, età media 66,7 anni), uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart e sostituzione estrogeni / progestina studio [LEI]) il trattamento con CE / MPA-0,625 mg / 2,5 mg al giorno ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE / MPA non ha ridotto il tasso globale di eventi coronarici in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilito. Ci sono stati altri eventi coronarici nel / gruppo MPA-trattato CE rispetto al gruppo placebo nel 1 ° anno, ma non durante gli anni successivi. Duemila e trecento ventuno donne dello studio HERS originale accettato di partecipare ad un estensione in aperto di lei, LEI II. follow-up medio tra le sue II è stato un ulteriore 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. I tassi di eventi coronarici sono stati paragonabili tra le donne nel gruppo / MPA CE e il gruppo placebo tra le sue, HERS II, e in generale. Le grandi dosi di estrogeni (estrogeni 5 mg coniugati al giorno), paragonabili a quelli utilizzati per il trattamento del cancro della prostata e della mammella, sono stati esposti in un ampio studio clinico prospettico negli uomini per aumentare il rischio di infarto miocardico non fatale, embolia polmonare, e tromboflebite. b. Il tromboembolismo venoso (TEV) Nei Women & rsquo; s studio Health Initiative (WHI), un aumento del TEV è stato osservato nelle donne che ricevono CE rispetto al placebo. Queste osservazioni sono preliminari. (Vedere di farmacologia clinica, studi clinici.) Nella / MPA sottostudio CE del WHI, due volte maggiore tasso di TEV, comprese trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, è stato osservato nelle donne che ricevono CE / MPA rispetto alle donne trattate con placebo. Il tasso di TEV è stata del 34 per 10.000 anni-donna nel gruppo CE / MPA rispetto al 16 per 10.000 anni-donna nel gruppo placebo. è stato osservato l'aumento del rischio di TEV durante il primo anno e persisteva. Se possibile, gli estrogeni deve essere interrotta almeno quattro a sei settimane prima di un intervento chirurgico di tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, o durante i periodi di immobilizzazione prolungata. 2. Tumori maligni un. Tumore endometriale L'uso di estrogeni non bilanciati nelle donne con uteri intatti è stato associato ad un aumentato rischio di cancro dell'endometrio. Il rischio di cancro endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati è di circa 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non-utenti e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Molti studi mostrano alcun incremento del rischio significativo associato con l'uso di estrogeni per meno di un anno. Il rischio maggiore sembra associato con l'uso prolungato ad un aumentato rischio di 15 e 24 volte per cinque-dieci anni o più, e questo rischio è stato dimostrato che persistono per almeno 8 ei 15 anni dopo la terapia estrogenica è interrotto. sorveglianza clinica di tutte le donne che assumono combinazioni di estrogeni / progestinici è importante. misure diagnostiche adeguate, tra cui prelievo endometriale, quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere malignità in tutti i casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni risultati naturali in un diverso profilo di rischio endometriale di estrogeni sintetici di dosi di estrogeni equivalente. Aggiungendo un progestinico alla terapia con estrogeni ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale. b. Cancro al seno L'uso di estrogeni e progestinici da donne in postmenopausa è stato segnalato per aumentare il rischio di cancro al seno. Il processo fornendo più importanti informazioni clinico randomizzato su questo problema è il Women & rsquo; s Health Initiative (WHI) sottostudio di CE / MPA. (Vedere di farmacologia clinica, studi clinici.) I risultati di studi osservazionali sono generalmente coerenti con quelli della sperimentazione clinica WHI e riportare alcuna variazione significativa nel rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni o progestinici, dosi, o vie di somministrazione. Il / MPA sottostudio CE del WHI ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno preso CE / MPA per un follow-up medio di 5,6 anni. Studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio per la terapia di combinazione estrogeno / progestinico, e un aumento del rischio minore per gli estrogeni da soli la terapia, dopo diversi anni di utilizzo. Nello studio WHI e da studi osservazionali, l'eccesso di rischio aumenta con la durata di utilizzo. Da studi osservazionali, il rischio è apparso per tornare alla linea di base in circa cinque anni dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, studi osservazionali suggeriscono che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente in precedenza, con la terapia di combinazione estrogeno / progestinico rispetto agli estrogeni sola terapia. Nella / MPA sottostudio CE, il 26% delle donne ha riferito precedente uso di estrogeni da soli e / o estrogeni / progestinici terapia ormonale di combinazione. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, durante la sperimentazione clinica, il rischio relativo complessivo di cancro mammario invasivo era 1.24 (95% intervallo di confidenza 1,01-1,54), e il rischio assoluto generale era 41 contro 33 casi per 10.000 anni-donna, per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riferito di precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1.86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 anni-donna, per CE / MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno segnalato alcun precedente uso di terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09, e il rischio assoluto è stata del 40 contro 36 casi per 10.000 anni-donna per CE / MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, tumori al seno invasivo erano più grandi e diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE / MPA rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era raro, senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici quali sottotipo istologico, grado e stato dei recettori ormonali non differivano tra i due gruppi. L'uso di estrogeno e progestinico 'stato segnalato comportare un aumento mammografie anormali richiedono ulteriori valutazioni. Tutte le donne dovrebbero ricevere gli esami al seno ogni anno da un operatore sanitario ed eseguire seno auto-esami mensili. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmate in base all'età del paziente, i fattori di rischio, ed i risultati mammografia precedenti. 3. demenza Nei Women & rsquo; s Health Initiative Memory Study (CAPRICCI), sono state studiate 4.532 donne in postmenopausa generalmente in buona salute a 65 anni di età e anziani, dei quali il 35% erano di 70 e 74 anni di età e il 18% erano 75 o più vecchio. Dopo un follow-up medio di quattro anni, 40 donne in trattamento con CE / MPA (1,8%, n = 2.229) e 21 donne nel gruppo placebo (0,9%, n = 2.303) ha ricevuto diagnosi di probabile demenza. Il rischio relativo per CE / MPA rispetto al placebo era 2,05 (95% intervallo di confidenza 1,21-3,48), ed era simile per le donne con e senza storie di uso di ormoni in menopausa prima capricci. Il rischio assoluto di probabile demenza per CE / MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10.000 anni-donna, e l'eccesso di rischio assoluto per CE / MPA era di 23 casi per 10.000 anni-donna. Non è noto se questi risultati si applicano alle giovani donne in postmenopausa. (Vedere di farmacologia clinica, studi clinici e precauzioni, geriatrica Usa.) Non è noto se questi risultati si applicano a estrogeni sola terapia. 4. malattia della colecisti Un aumento da 2 a 4 volte il rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevevano estrogeni stato segnalato. 5. ipercalcemia La somministrazione di estrogeni può portare a gravi ipercalcemia in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee. In caso di ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e le misure appropriate adottate per ridurre il livello di calcio nel siero. 6. anomalie visive trombosi vascolare della retina è stata segnalata in pazienti in trattamento con estrogeni. Interrompere farmaco esame in attesa in caso di brusca perdita parziale o completa della vista, o di un esordio improvviso di proptosi, diplopia, o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi. Precauzioni Generale L'aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un intervento di isterectomia. Studi l'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o giornaliera con estrogeni in regime continuo, hanno riportato un'incidenza abbassata di iperplasia endometriale quanto sarebbe indotta dal solo trattamento con estrogeni. iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro dell'endometrio. Vi sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati con l'uso di progestinici con estrogeni rispetto agli estrogeni soli regimi. Questi includono un possibile aumento del rischio di cancro al seno. Pressione sanguigna elevata. In un piccolo numero di casi clinici, un sostanziale aumento della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche a estrogeni. In una grande, randomizzato, studio clinico controllato con placebo, un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione arteriosa non è stato visto. La pressione arteriosa deve essere monitorata ad intervalli regolari con l'uso di estrogeni. Ipertrigliceridemia. Nei pazienti con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti di trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite e altre complicazioni. Alterata funzionalità epatica e storia passata di ittero colestatico. Anche se la terapia estrogenica transdermica somministrata evita primo passaggio metabolismo epatico, gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per i pazienti con una storia di ittero colestatico associato con l'uso di estrogeni passato o con la gravidanza, si deve prestare attenzione e, nel caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto. Ipotiroidismo. somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli della tiroide globulina legante (TBG). I pazienti con normale funzione tiroidea in grado di compensare l'aumento TBG rendendo più ormoni tiroidei, mantenendo così le concentrazioni sieriche libera T 4 e T 3 nel range di normalità. I pazienti che dipendono dalla terapia sostitutiva con ormone tiroideo che vengono trattati anche gli estrogeni possono richiedere un aumento di dosi di loro la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Questi pazienti devono avere la loro funzione tiroidea monitorato al fine di mantenere la loro libera livelli di ormone tiroideo in un intervallo accettabile. Ritenzione idrica. Poiché gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione idrica, i pazienti con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come la disfunzione renale o cardiaca, meritano un'attenta osservazione quando gli estrogeni sono prescritti. Ipocalcemia. Estrogeni deve essere usato con cautela nei pazienti con grave ipocalcemia. Cancro ovarico. Il / MPA sottostudio CE del WHI ha riferito che estrogeno più progestinico aumentato il rischio di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di cancro ovarico per CE / MPA rispetto al placebo era 1.58 (95% intervallo di confidenza 0,77-3,24), ma non era statisticamente significativa. Il rischio assoluto per CE / MPA rispetto al placebo è stata del 4,2 rispetto a 2,7 casi per 10.000 anni-donna. In alcuni studi epidemiologici, l'utilizzo di soli estrogeni, in particolare per 10 o più anni, è stato associato ad un aumentato rischio di cancro ovarico. Altri studi epidemiologici non hanno trovato queste associazioni. Esacerbazione di endometriosi. L'endometriosi può essere esacerbata con la somministrazione di estrogeni. Alcuni casi di trasformazione maligna delle protesi dell'endometrio residui sono stati riportati in donne trattate post-isterectomia con estrogeni da soli la terapia. Per i pazienti noti per avere l'endometriosi residua post-isterectomia, si deve considerare l'aggiunta di progestinico. Esacerbazione di altre condizioni. Gli estrogeni possono causare un aggravamento di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania o porfiria, lupus eritematoso sistemico, e emangiomi epatici e deve essere usato con cautela in donne con queste condizioni. Informazione del paziente I medici sono invitati a discutere il foglietto illustrativo con i pazienti per i quali prescrivono Vivelle. Test di laboratorio somministrazione di estrogeni deve essere iniziato con la dose più bassa approvata per l'indicazione e poi in base alla risposta clinica, piuttosto che i livelli di ormone nel siero (ad esempio estradiolo, FSH). Droga / Interazioni di test di laboratorio Accelerated tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, e l'aggregazione piastrinica tempo; aumento della conta delle piastrine; aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, complesso VII-X, complesso II-VII-X; e beta-tromboglobulina; livelli di anti-il fattore Xa e antitrombina III diminuito; diminuita di antitrombina III di attività; livelli di attività fibrinogeno e fibrinogeno aumentato; aumento plasminogeno antigene e attività. Aumento della globulina legante la tiroide (TBG) che porta ad un aumento in circolo livelli totali degli ormoni tiroidei, come misurato da iodio legato alle proteine (PBI), T 4 livelli (metodo su colonna o radioimmunoassay) o T 3 livelli di radioimmunoassay. T 3 assorbimento di resina è diminuito, riflettendo l'aumento di TBG. Libero T 4 e la connessione T 3 le concentrazioni sono inalterati. I pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioè corticosteroidi globulina legante (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che porta a un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni ormoni possono essere diminuiti. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno / renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). HDL aumentato plasma e HDL 2 concentrazioni di colesterolo sottofrazione, ridotta concentrazione di colesterolo LDL, aumento dei livelli di trigliceridi. ridotta tolleranza al glucosio. ridotta risposta al test di metirapone. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità A lungo termine somministrazione continua di estrogeni, con o senza progestinico, nelle donne con e senza un utero, ha mostrato un aumento del rischio di cancro endometriale, il cancro al seno e il cancro ovarico. (Vedi BOXED avvertimenti. Avvertenze e le precauzioni.) A lungo termine, la somministrazione continua di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, utero, cervice, vagina, testicoli, e del fegato. Gravidanza Vivelle non deve essere usato durante la gravidanza. (Vedi CONTROINDICAZIONI.) Le madri che allattano somministrazione di estrogeni allattamento ha dimostrato di diminuire la quantità e la qualità del latte. quantità rilevabili di estrogeni sono stati identificati nel latte delle madri che ricevono questo farmaco. Si deve usare cautela quando Vivelle viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico terapia estrogenica è stato utilizzato per l'induzione della pubertà negli adolescenti con alcune forme di ritardo puberale. La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite altrimenti. Usa Geriatric Reazioni avverse Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni negative reazione da studi clinici, tuttavia, forniscono una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati al consumo di droga e per i tassi approssimano. &pugnale; macchia; tumore endometriale. cancro al seno. Cardiovascolare. embolia polmonare; tromboflebite; ictus; Gastrointestinale. ittero colestatico; Pelle. eritema multiforme; irsutismo; Sistema nervoso centrale. Mal di testa; emicrania; vertigini; depressione mentale; corea; nervosismo; irritabilità; Varie. edema; artralgie; crampi alle gambe; alterazioni della libido; sovradosaggio L'area selezionata non deve essere grassa, danneggiato, o irritato. Il sistema deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della busta e la rimozione della pellicola protettiva. Il sistema deve essere premuto saldamente in posizione con il palmo della mano per circa 10 secondi, assicurandosi che ci sia un buon contatto, soprattutto sui bordi. Nel caso in cui un sistema dovrebbe cadere, lo stesso sistema può essere riapplicata. In entrambi i casi, lo schema di trattamento originale deve essere continuato. Se una donna ha dimenticato di applicare un cerotto, si deve applicare un nuovo cerotto appena possibile. Il nuovo cerotto deve essere applicato sul programma di trattamento originale. L'inizio della terapia Una donna senza un utero non ha bisogno di progestinico. Per le donne che hanno un utero, misure diagnostiche adeguate, come ad esempio il campionamento endometriale, quando necessario, deve essere intrapreso per escludere malignità nei casi di non diagnosticata sanguinamento vaginale anormale persistente o ricorrente. I pazienti devono essere avviati alla dose più bassa. Il dosaggio può essere regolata secondo necessità. eventi avversi sistema riproduttivo-associati sono stati riscontrati più frequentemente nel gruppo dose più elevata (0,1 mg / die) rispetto agli altri gruppi di trattamento attivo o in pazienti trattati con placebo. regime terapeutico Non conservare a temperatura superiore 30 & deg; C (86 & deg; F). Non conservare unpouched. Applicare immediatamente dopo l'estrazione dalla custodia protettiva. INFORMAZIONE DEL PAZIENTE Ci possono essere nuove informazioni. Queste informazioni non prende il posto di parlare con il vostro medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Estrogeni aumentano le probabilità di ottenere il cancro dell'utero. Segnalare qualsiasi sanguinamento vaginale insolito subito mentre sta assumendo estrogeni. Sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segnale di pericolo di cancro dell'utero (utero). L'operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi sanguinamento vaginale insolito per scoprire la causa. Non usare gli estrogeni con o senza progestinici per prevenire le malattie cardiache, attacchi di cuore o ictus. L'utilizzo di estrogeni con o senza progestinici può aumentare la probabilità di ottenere attacchi cardiaci, ictus, cancro al seno, e coaguli di sangue. L'utilizzo di estrogeni con progestinici può aumentare il rischio di demenza. &Toro; Le ovaie normalmente smettere di fare gli estrogeni quando una donna è tra i 45 ei 55 anni. A volte, entrambe le ovaie vengono rimosse durante un'operazione prima della menopausa naturale avviene. In altre donne, i sintomi possono essere più gravi. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Gli estrogeni possono aumentare le probabilità di ottenere alcuni tipi di tumori, tra cui il cancro del seno o dell'utero. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; tra cui prescrizione e farmaci senza ricetta medica, le vitamine e gli integratori a base di erbe. &Toro; Potrebbe essere necessario interrompere l'assunzione di estrogeni. &Toro; &Toro; L'area selezionata non deve essere grassa, danneggiato, o irritato. Dolore al petto Fiato corto vomito Mal di testa Nausea e vomito La perdita di capelli Alta pressione sanguigna problemi al fegato Ritenzione idrica &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Avere un esame del seno e mammografia (petto a raggi X) ogni anno, a meno che il vostro medico vi dice qualcosa di diverso. Se i membri della vostra famiglia hanno avuto il cancro al seno o se avete mai avuto noduli al seno o una mammografia anormale, potrebbe essere necessario avere esami al seno più spesso. &Toro; I farmaci sono talvolta prescritti per condizioni che non sono menzionati nel paziente opuscoli informativi. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il vostro medico o il farmacista. Il componente attivo del sistema è estradiolo. I restanti componenti del sistema sono farmacologicamente inattivi. Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07.936 PANNELLO visualizzazione primaria Pacchetto Label & ndash;
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